Warning letter（320-19-14）：無菌（インド）：データインテグリティ；逸脱調査；出荷判定試験
梅が咲いて、桜ももうすぐ、春時雨たり、うららかな日があったりで、ポワ～ンとしていたら…
先週は4社（OTC医薬品1社アメリカ；徐放性錠剤1社アメリカ、経口固形製剤1社アメリカ、CMO錠剤1社アメリカ）、今週も4社（OTC局所剤1社アメリカ、OTC1社インド、無菌製剤インド、経口固形剤1社インド）のWarning letterがFDAホームページに掲載されました。
この中には、インドの会社に査察に行って、Warning letterはニューヨークのコーポレイトCEOに発行されたものがありました。これを紹介します。
今回の対象会社は、インドの無菌医薬品製造施設です。査察先はインドのHospira Healthcare India ですが、Warning letterの宛先はニューヨークのファイザーのCEO宛です。FDAとのregulatory meetingも行われています。
指摘は、１）データインテグリティ； ２）逸脱調査； ３）出荷判定試験（データインテグリティ）に関する項目です。
WL＃： 320-19-14
日付： 2019年3月4日
発行オフィス：CDER
対象会社： Worldwide Pfizer（ニューヨーク）
対象品： 無菌医薬品（無菌工程）
査察期間：2018年3月27日～4月3日
回答受理日：2018年4月24日
GMP違反：3項目
掲載サイト：
https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm633096.htm
＜指摘事項の解説＞
1. この会社は、試験記録が必要な全ての試験の完全なデータを含んでいることを保証していませんでした。（21 CFR 211.194（a））
微生物試験室は、正確な試験結果を報告していません。例えば、査察官は2018年3月27日に、無菌工程のラインに関連する人/環境モニタリングの培地で微生物の増殖を観察しています。しかしながら、レビューした試験記録は、菌数がゼロと記録されていました。（(“..)φ：正確には”Nil”と記載されていた）
その他にも、3つのサンプルで菌数を少なく報告しているのを観察しています。
このように、試験記録は正確な菌数を反映していないことを確認しました。（(“..)φ：データインテグリティの問題の典型例ですね）
2018年5月8日には、FDAとregulatory meetingを行っています。ここで、経営者（(“..)φ：your managementのYou はファイザーのCEOです。Managementはファイザー社のQAかHospira Healthcare India社のgeneral managerかは不明です）は、データインテグリティの重大な問題を認めており、根本原因解決の計画について話し合っています。
回答は多くの内容を含んでいたのですが、1）不正確なデータが報告された範囲、2）データの操作に関する管理者およびスタッフの関与の程度について述べていなかったため、不適切と判断されました。
（(“..)φ：この2項目は、重要です）
2. 説明されていない不一致または規格を満たさないバッチやコンポーネントの徹底した調査をしていませんでした。（21 CFR 211.192）
この会社の製造工程における不十分な管理と重大な欠陥を、適切に調査していませんでした。
この会社はバッチの目視検査で限度を超えたため、複数のバッチの調査をしていました。例えば、4ヶ月の間に3つのバッチで欠陥の上限を超えていました。
（(“..)φ：逸脱リストを見て、再発していることを確認したのでしょう。再発しているということは、調査もしくはCAPAが正しく行われなかったことを意味します。ですから、逸脱発生リストを見るだけで、このようなことは確認できます。FDA査察の典型的なアプローチですね。）
この欠陥の原因は、この会社の調査によると停電による何かの不具合（(“..)φ：伏せ字です）と何かが遅れて、不適切不均一が起きたためのようです。しかし、停電の事やサイクルの逸脱について記録がなかったそうです。それで（(“..)φ：情報不足のため）調査が不十分になり、根本原因が特定できず、その結果再発したようですね。
過度の欠陥（再発問題）は、許容できない製造上のばらつきであり、工程の設計と管理の徹底した調査が必要であることを示していると結んでいます。
保持サンプルのテストで効力のないテスト結果が示された後、米国市場で有効期限内に（b）（4）注入USP （b）（4）および（b）（4）のすべてのバッチをリコールすることを承認します。
3. 各有効成分の同一性確認および力価を含む、適切な試験での判定をしていませんでした。（21 CFR 211.165（a））
2018年2月16日から3月20日まで、APIのバッチの試験をして、全て合格の報告をしていました。2018年3月28日にFDAは、そのバッチを再試験するように求めました。その結果は、すべてOOSでした。
(“..)φ：ガ～ン…
2017年5月25日に試験された製品のバッチも、再試験をした結果OOSであることがわかりました。
(“..)φ：ガ～ン…ガ～ン…
さらにさらに、2018年4月2日に、この会社のマネジメントが査察官に伝えてところによると、あるバッチ〔複数のようです〕の原料を再試験したところ、すべて規格を満たしていませんでした。
(“..)φ：ガ～ン…ガ～ン…ガ～ン…
また、試験記録で報告された何かの開始と終了を測るタイマーを持っていなかったということをFDA査察官が報告しています。
ということで、データインテグリティの問題ですよと結んでいます。