EU GMP Ch.8：2013年7月改定予定

2013年6月14日

EU GMPChapter 8: Complaints, Quality Defects and Product Recalls

苦情、品質不良および製品回収

(“..)φ；2013年7月に改定予定のEU GMP Chapter 8の日本語要約です。今回は全面改訂なので、はじめから読み直しました。個人的な条文解釈用の簡単な要約ですので、本気にしないでください（笑）。

そういえば、「模擬回収」しなさい…とは言い切ってませんが、本気で求めていますね。ちなみに、欧米では回収の効果の評価のための「模擬回収」は業界標準です。

Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use.

Status of the document: Revision

Reasons for changes:
– To reflect Quality Risk Management principles to be applied when investigating quality defects/complaints and when making decisions in relation to product recalls or other risk-mitigating actions.
– To emphasise the need for the cause(s) of quality defects/complaints to be investigated and determined, and that appropriate preventative actions are put in place to guard against a recurrence of the issue.
– To clarify expectations and responsibilities in relation to the reporting of quality defects to the Supervisory Authority.

全面的な書き換えとなった。

回収やリスク低減活動に関連する意思決定と品質不良・苦情の調査に適用させるべく品
リスクマネジメントの原則を反映させた。
問題の再発を防ぐために、原因の調査と特定のニーズを強調した。
品質不良の報告に関連する責任と期待を明確にした。

Principle　原則
In order to protect public and animal health, a system and appropriate procedures should be in place to record, investigate and review complaints including potential quality defects, and if necessary, to effectively and promptly recall medicinal products for human or veterinary use and investigational medicinal products from the distribution network. Quality Risk Management principles should be applied to the investigation and assessment of quality defects and to the decision-making process in relation to product recalls and other risk-reducing actions. Guidance in relation to these principles is provided in Chapter 1.

公衆と動物の健康を保護するために、品質不良の可能性を含む苦情を記録、調査およびレビューするために、そしてもし必要なら、人または動物に使用する医薬品と治験薬を流通ネットワークから効果的かつ迅速に回収するためのシステムと適切な手順を整えること。
品質リスクマネジメント（QRM）の原則を、品質不良の調査および査定、および製品回収に関する意思決定プロセスとリスク低減活動に適用すること。
これらの原則に関連するガイダンスは、Chapter 1に示している。

All concerned competent authorities should be informed in case of a quality defect (faulty manufacture, product deterioration, detection of falsification, non-compliance with the marketing authorisation or product specification file, or any other serious quality problems) with a medicinal or investigational medicinal product which may result in the recall of the product or an abnormal restriction in the supply.

製品回収または供給の異常な制限を起こすような医薬品または治験薬の品質不良（欠陥製造、製品劣化、偽造の発見、販売承認または製品規格ファイルの不適合、その他の重大な品質問題）が発生した場合、全ての管轄当局に知らせること。

In case of outsourced activities, a contract should describe the role and responsibilities of the manufacturer, the Marketing Authorisation Holder and/or Sponsor and any other relevant third parties in relation to assessment, decision-making, and dissemination of information and implementation of risk-reducing actions relating to a defective product. Guidance in relation to contracts is provided in Chapter 7.

アウトソース活動の場合、不良製品に関する査定、意思決定、情報伝達およびリスク低減化活動の実施に関連する製造業者、販売承認所有者および/またはスポンサー、その他関連サードパーティの役割と責任を契約に記述すること。
契約に関するガイダンスはChapter 7に示している。

Personnel and Organisation　人員と組織

8.1 Appropriately trained and experienced personnel should be responsible for managing complaint and quality defect investigations and for deciding the measures to be taken to manage any potential risk(s) presented by those issues, including recalls. These persons should be independent of the sales and marketing organisation, unless otherwise justified. If these persons do not include the Qualified Person who is involved in the certification for release of the concerned product, the latter should be made formally aware of any investigations, any risk-reducing actions and any recall operations, in a timely manner.

適切に訓練され経験を有する人員が苦情および品質不良調査の責任を有すること。それらの問題によって生じた、回収を含む潜在的なリスクを管理する方法を決定する責任も有すること。
これらの人員は、それを正当化しない限り、営業およびマーケティング組織から独立していること。
これらの人員に、該当製品の出荷判定の証明書に関与するQP（Qualified Person）が含まれない場合、QPは調査、リスク低減化活動、回収作業をタイムリーに正式に知らされること。

8.2 Sufficient personnel and resources should be made available for the handling, reviewing and investigation of complaints and quality defects and for implementing any risk-reducing actions. Sufficient personnel and resources should also be available for the management of interactions with competent authorities.

苦情と品質不良の処理、レビュー、調査およびリスク低減化活動の実施に対して、十分な人員と資源を割り当てられること（available）。
十分な人員と資源が管轄当局とのやりとりの管理に割り当てられること。

8.3 The use of inter-disciplinary teams should be considered, including appropriately trained Quality Management personnel.

適切に訓練された品質マネジメント人員を含む学際的チームの活用を考慮すること。

8.4 In situations in which complaint and quality defect handling is managed centrally within an organisation, the relative roles and responsibilities of the concerned parties should be documented. Central management should not, however, result in delays in the investigation and management of the issue.

苦情と品質不良の処置が組織内で中央管理される場合、関係者の相対的な役割と責任を文書化すること。
中央管理によって問題の調査や管理が遅れることがあってはならない。
起こり得る品質不良を含む苦情の処置と調査の手順

8.5 There should be written procedures describing the actions to be taken upon receipt of a complaint. All complaints should be documented and assessed to establish if they represent a potential quality defect or other issue.

苦情の受理に関する行動を記述した手順書があること。
それに潜在的な品質不良や他の問題があるかを確定するために、すべての苦情を記録し評価すること。

8.6 As all complaints received by a company may not represent actual quality defect issues, complaints which do not indicate a potential quality defect should be documented appropriately and communicated to the relevant group or person responsible for the investigation and management of complaints of that nature, such as suspected adverse events.

会社が受理した全ての苦情が実際に品質不良問題を示すとは限らないが、潜在的な品質不良を示さない苦情は適切に記録して、有害事象が疑われるような性質の苦情の調査と管理に係る責任グループもしくは責任者に情報を提供すること。

8.7 There should be procedures in place to facilitate a request to investigate the quality of a batch of a medicinal product to support an investigation into a reported suspected adverse event.

報告された疑わしい有害事象の調査を支援するために、医薬品のバッチの品質を調査するための依頼を容易にする手順があること。

8.8 When a quality defect investigation is initiated, procedures should be in place to address at least the following:

i.   The description of the reported quality defect.
ii.   The determination of the extent of the quality defect. The checking or testing of reference and/or retention samples should be considered as part of this, and in certain cases, a review of the batch production record should be performed.
iii.   The need to request a sample of the defective product from the complainant and, where a sample is provided, the need for an appropriate evaluation to be carried out. The distribution information for the batch(es) in question. The assessment of the risk(s) posed by the quality defect.
iv.   The decision making process that is to be used concerning the potential need for risk-reducing actions to be taken in the distribution network, such as batch or product recalls, or other actions.
v.   The assessment of the impact that any recall action may have on the availability of the medicinal product to patients/animals in any affected market and the need to notify any such impacts to the relevant authorities.
vi.   The internal and external communications that should be made in relation to a quality defect and its investigation.
vii.   The identification of the potential root cause(s) of the quality defect.
viii.   The need for appropriate Corrective and Preventative Actions (CAPAs) to be identified and implemented for the issue, and for the assessment of the effectiveness of those CAPAs.

品質不良の調査を開始する場合、少なくとも次のことを実施する手順であること：

i.   報告された品質不良の記述。
ii.   品質不良の限度の決定。これには参照や保存サンプルのチェックや試験を考慮し、ある特定のケースでは適切な評価をするために必要なサンプルが提供されること。
iii.   苦情の不良品のサンプルを依頼する必要性、サンプルが提供される場合は、適切な評価が実施される必要性。問題のバッチに関する情報の提供。品質不良によるリスクの査定。
iv.   バッチや製品の回収など流通ネットワーク内でとられるリスク低減化活動やその他の活動の潜在的な必要性に関する意思決定プロセス。
v.   回収が該当する市場の患者や動物への医薬品の供給に与えるであろう影響の評価と、管轄当局へそのような影響を通知する必要性の評価。
vi.   品質不良とその調査に関する内外の情報伝達活動。
vii.   品質不良の根本原因と思われるものの特定。
viii.   その問題に対して特定され実施されるべき適切なCAPAの必要性と、それらのCAPAの効果の査定。

Investigation and Decision Making 　調査と意思決定

8.9 The information reported in relation to possible quality defects should be recorded, including all the original details. The validity and extent of all reported quality defects should be documented and assessed in accordance with quality risk management principles in order to support decisions regarding the degree of investigation and action taken.

潜在的な品質不良に関して報告された情報は、オリジナルの記述を全て含めて、記録すること。
調査と処置の程度を決定する支援をするために、報告された全ての品質不良の妥当性と範囲を文書化し、QRMの原則に従って評価すること。

8.10 If a quality defect is discovered or suspected in a batch, consideration should be given to checking other batches and in some cases other products, in order to determine whether they are also affected. In particular, other batches which may contain portions of the defective batch or defective components should be investigated.

バッチの品質不良を検出または疑ったら、他のバッチやある場合には他の製品のチェックを考慮すること。
特に不良バッチまたは不良原料の一部が汚染したと思われる他のバッチは、調査すること。

8.11 Quality defect investigations should include a review of previous quality defect reports or any other relevant information for any indication of specific or recurring problems requiring attention and possibly further regulatory action.

品質不良調査は、以前の品質不良報告書のレビューまたは、注意が必要で規制措置の可能性がある特定のまたは再発の問題を示すその他の関連情報を含めること。

8.12 The decisions that are made during and following quality defect investigations should reflect the level of risk that is presented by the quality defect as well as the seriousness of any non-compliance with respect to the requirements of the marketing authorisation/ product specification file or GMP. Such decisions should ensure that patient and animal safety is maintained in a timely manner, in a way that is commensurate with the level of risk that is presented by those issues.

品質不良調査中および後の決定は、販売承認/製品規格またはGMPの要件に不適合の重大性と同様に品質不良が呈するリスクのレベルを反映させること。
その決定は、それらによるリスクのレベルに釣り合った方法で、患者と動物の安全が適宜維持されることを保証すること。

8.13 As comprehensive information on the nature and extent of the quality defect may not always be available at the early stages of an investigation, the decision-making processes should still ensure that appropriate risk-reducing actions are taken at an appropriate time-point during such investigations. All the decisions and measures taken as a result of a quality defect should be documented.

品質不良の性質と範囲の包括的な情報は、調査の早い段階で常に得られるとは限らないので、意思決定プロセスはその調査中の適切な時点で適切なリスク低減化行動がとられることを保証すべきである。
すべての決定と品質不良の結果として実施される方法は、文書化すること。

8.14 Quality defects should be reported in a timely manner by the manufacturer to the Marketing Authorisation Holder/Sponsor and all concerned Competent Authorities in cases where the quality defect may result in the recall of the product or in an abnormal restriction in the supply of the product.

品質不良が製品の回収や製品供給の異常な制約につながる場合は、製造業者は品質不良を販売承認所有者/スポンサーおよびすべての管轄当局にタイムリーに報告すること。

Root Cause Analysis and Corrective and Preventative Actions　根本原因分析とCAPA

8.15 An appropriate level of root cause analysis work should be applied during the investigation of quality defects. In cases where the true root cause(s) of the quality defect cannot be determined, consideration should be given to identifying the most likely root cause(s) and to addressing those.

根本原因の分析作業の適切なレベルは、品質不良の調査中に適用すべきである。
品質不良の真の原因を決定できない場合、もっとも根本原因と思われるものを特定してそれらに取り組む配慮をすること。

8.16 Special attention should be given to establishing whether a quality defect relates to falsification.

偽造に関連した品質不良かどうかを確認するための特別な注意を払うこと。

8.17 Where human error is suspected or identified as the cause of a quality defect, this should be formally justified and care should be exercised so as to ensure that process, procedural or system-based errors or problems are not overlooked, if present.

品質不良の原因として人のエラーが疑われるか特定された場合、正式に正当化して、工程、手順またはシステムベースのエラーや問題が存在しないかを、見落としていないことを保証するための注意を払うこと。

8.18 Appropriate corrective and/or preventative actions (CAPAs) should be identified and taken in response to a quality defect. The effectiveness of such actions should be monitored and assessed.

品質不良に対して、適切なCAPAを特定して、実施すること。

8.19 Quality defect records should be reviewed and trend analyses should be performed regularly for any indication of specific or recurring problems requiring attention.

注意が必要な特定のまたは再発の問題を特定するために、定期的に品質不良の記録をレビューし、トレンド分析を実施すること。

Product Recalls and other potential risk-reducing actions　製品の回収とその他の可能なリスク低減化活動

8.20 There should be established written procedures, regularly reviewed and updated when necessary, in order to undertake any recall activity or implement any other risk-reducing actions.

回収作業を実施またはその他のリスク低減化活動を実施するために、定期的にレビューされて、必要なら更新された手順書を作成すること。

8.21 Any retrieval of product from the distribution network as a result of a quality defect should be regarded and managed as a recall.

品質不良の結果として流通ネットワークからの製品の取り出しを、回収として考慮し管理すること。

8.22 Recall operations should be capable of being initiated promptly and at any time. In certain cases recall operations may need to be initiated to protect public or animal health prior to establishing the root cause(s) and full extent of the quality defect

回収作業は迅速にいつでも開始できること。
特定の事例では、公衆または動物の健康を保護するために、根本原因と品質不良の完全な範囲が確定する前に、回収作業を開始する必要があるかもしれない。

8.23 The batch/product distribution records should be readily available to the persons responsible for recalls, and should contain sufficient information on wholesalers and directly supplied customers (with addresses, phone and/or fax numbers inside and outside working hours, batches and amounts delivered), including those for exported products and medical samples.

輸出された製品や医薬品を含めて、バッチ/製品の配送記録は回収責任者がすぐ入手可能であり、卸売りと直接供給された顧客の十分な情報（住所、就業時間内外の電話/ファックス番号、バッチと出荷数量）が記載されていること。

8.24 In the case of investigational medicinal products, all trial sites should be identified and the countries of destination should be indicated. In the case of an investigational medicinal product for which a marketing authorisation has been issued, the manufacturer of the investigational medicinal product should, in cooperation with the sponsor, inform the marketing authorisation holder of any quality defect that could be related to the authorised medicinal product. The sponsor should implement a procedure for the rapid unblinding of blinded products, where this is necessary for a prompt recall. The sponsor should ensure that the procedure discloses the identity of the blinded product only in so far as is necessary.

治験薬の場合、すべての施設を特定し、送り先の国を提示すること。
販売承認のための治験薬に問題が生じた場合、治験薬の製造業者はスポンサーと共同して、承認済み医薬品に関連し得るいかなる品質不良も販売承認所有者に知らせること。
迅速な回収が必要なら、スポンサーは盲検製品をすぐわかるようにする手順を実施すること。
スポンサーは、その手順が盲検製品の識別を必要であるときのみ、明らかにすることを保証すること。

8.25 Consideration should be given following consultation with the concerned Competent Authorities, as to how far into the distribution network a recall action should extend, taking into account the potential risk to public or animal health and any impact that the proposed recall action may have. The Competent Authority should also be informed in situations in which no recall action is being proposed for a defective batch because the batch has expired (such as with short shelf-life products.)

流通ネットワークがどのぐらい遠いかに応じて回収活動を広げ、提案された回収活動が有する公衆や動物の健康への潜在的なリスクと影響を考慮に入れて、該当する管轄当局の助言を受けることを考慮すること。
（短寿命の製品のように）バッチが有効期限切れのため不良バッチに対する回収活動が提案されない場合は、管轄当局にその状況を知らせること。

8.26 All concerned Competent Authorities should be informed in advance in cases where products are intended to be recalled. For very serious issue (i.e. those with the potential to seriously impact upon patient or animal health), rapid risk-reducing actions (such as a product recall) may have to be taken in advance of notifying the Competent Authorities. Wherever possible, attempts should be made to agree these in advance of their execution with the concerned Competent Authorities

製品を回収する予定がある場合、該当するすべての管轄当局に事前に知らせること。
大変重大な問題の場合（すなわち、患者や動物の健康に重大な影響を与える可能性があるなど）、迅速なリスク低減活動（製品の回収など）を管轄当局の通知前に実施してもよい。
可能な限り、実施前に該当する管轄当局の同意を得るよう試みること。

8.27 It should also be considered whether the proposed recall action may affect different markets in different ways, and if this is the case, appropriate market-specific risk-reducing actions should be developed and discussed with the concerned competent authorities. The risk of shortage of an essential medicinal product which has no authorised alternative should be considered before deciding on a risk-reducing action such as a recall. Any decisions not to execute a risk-reducing action which would otherwise be required should be agreed with the competent authority in advance.

提案された回収活動が他の市場に異なる形で影響するかどうかを考えること。その場合には、市場に特定して適切なリスク低減活動を開発し、該当する管轄当局と話し合うこと。
代替製品がない必要な医薬品の欠品リスクは、回収のようなリスク低減活動を決定する前に検討すること。
さもなければ必要であろうリスク低減化活動を実施しない決定はすべて、事前に管轄当局の同意をえること。

8.28 Recalled products should be identified and stored separately in a secure area while awaiting a decision on their fate. A formal disposition of all recalled batches should be made and documented and the rationale for the disposition of recalled products (or any reworked versions of them) should be documented and discussed with the relevant competent authority. The extent of shelf-life remaining for any reworked batches that are being considered for placement onto the market should also be considered.

回収製品は処分を決定するまで、識別して安全な区域に分離して保管すること。
すべての回収バッチの正式な最終処分を実施して記録すること。回収製品（またはその再処理バージョン）の最終処分の根拠を文書化し、関係管轄当局と話し合うこと。
市場に出すための再処理バッチに残された使用期間の範囲も考慮すること。

8.29 The progress of the recall process should be recorded and a final report issued, including a reconciliation between the delivered and recovered quantities of the concerned products/batches.

該当製品/バッチの配送量と回収量の収支照合を含めて、回収プロセスの進み具合を記録し、最終報告書を発行すること。

8.30 The effectiveness of the arrangements in place for recalls should be periodically evaluated to confirm that they remain robust and fit for use. Such evaluations should extend to both within office-hour situations as well as out-of-office hour situations and, when performing such evaluations, consideration should be given as to whether mock-recall actions should be performed. This evaluation should be documented and justified.

回収の実施策がいまだに堅牢で使用に適していることを確認するために、その効果を定期的に評価すること。
その評価は就業時と就業外の時間に拡大し、その評価を実施するときは、模擬回収活動を実施すべきかどうかに関して考慮すること。（(“..)φ；業界標準は模擬回収です）
この評価は文書化して正当化すること。

8.31 In addition to recalls, there are other potential risk-reducing actions that may be considered in order to manage the risks presented by quality defects. Such actions may include the issuance of cautionary communications to healthcare professionals in relation to their use of a batch that is potentially defective. These should be considered on a case-by-case basis and discussed with the concerned competent authorities.