FDAレベル2ガイダンス：試験用の試薬と溶液の有効期限
「試験室で使用する試薬や溶液の有効期限の決定」に関するFDAの方針が、CGMPのQ&Aのレベル２ガイダンスとして、2011年7月17日に掲載されました。その全文を文末に掲載します。要旨は、次の通りです。(“..)φは筆者のコメントです。質問の内容は、以下の試薬等の有効期限の設定に関するFDAの方針を聞いたものです。すなわち、「化学薬品、試薬、溶液、溶剤の有効期限の設定に関して、FDAはCGMPをどのようにを解釈しているか？」
FDAは、次のように方針を明らかにしました。
CGMPのセクション211.194でいう試験用の試薬や標準溶液とは、溶剤（展開溶媒を含む）、乾燥薬品（塩、一次標準品など）、溶液（バッファ、酸／塩基、定量分析試薬など）などです。これは、市販品も自家製も対象です。
製造業者が使用期間や有効期限を示している場合は、その日を守らなければなりません。すなわち、優先されます。これが示されていないものを購入した場合、FDAは化合物やそのファミリーの安定性を評価して、有効期限を決める必要があると言っています。評価は、文献調査でも構いません。「適切な有効期限」がキーワードです。
展開溶媒や定性分析用の溶液などの自家調製の場合、FDAは適切な有効期限を評価適切な有効期限を評価することを皆さんに期待しています。文献調査も可です。しかし、定量分析用の溶液の自家調製については、例えば含量の分析、不純物試験、滴定溶液などに使用する検体や標準溶液は、有効期限を決定するための正式な安定性調査を求めています。その根拠は、ICH Q2Bで分析溶液の安定性を求めていて、かつ試験法のバリデーションはCGMPのセクション211.160(b)の要件だからです。
(“..)φ；試験の頑健性の評価は実用的に必要で、これを怠るとFDA-483の対象となるので注意しましょう。
設定した有効期限は手順書に記載し、守らなければなりません。自家調製の試験溶液の手順は、設定した安定性の期間を示して、その溶液には有効期限を表示し、期限が来たら廃棄することを明示しておかなければなりません。
この原則は、APIの製造業者や試験施設にも適用されます。
次に、Q&Aの原文を掲載します。FDAは特に定量用の溶液の保管条件や有効期限の設定、ときに使用回数の設定などの文書化を聞いていきます。それは、このような方針だからだということがわかるため、この原文は一読の価値があると思われます。(^^)v
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Questions and Answers on Good Manufacturing Practices Good Guidance Practices, Level 2 Guidance
Expiration Dating for Laboratory Reagents and Solutions
Question:
How does the FDA interpret the regulations (21 CFR Part 211) regarding the establishment of expiry dating for chemicals, reagents, solutions, and solvents?
Answer:
Laboratory “reagents, and standard solutions,” as referenced in the CGMP regulations at 211.194, includes laboratory chemicals such as solvents (including mobile phases), dry chemicals (salts, primary standards, etc.), and solutions (buffers, acids/bases, quantitative analytical preparations, etc.), whether purchased or prepared in-house. Laboratory reagents and solutions are used in analytical tests of components, in-process materials, and finished products.
If the purchased laboratory reagent or solution includes a manufacturer’s suggested “use by" or expiry date, that date should be followed. For purchased laboratory reagents and solutions without a “use by" or expiry date, FDA would expect that an assessment be conducted (literature review may be acceptable) of that specific chemical’s or chemical family’s stability and that an appropriate “use by" or expiry date be determined.
For in-house prepared solutions, such as mobile phases or other non-quantitative solutions, FDA would expect that an assessment be conducted (again, literature review may be acceptable) to determine an appropriate expiry period. However, for in-house prepared solutions used for quantitative analysis, such as sample or standard solutions used in assay or impurity testing or titration solutions, FDA requires that formal stability studies be conducted to determine an appropriate expiry. As mentioned in Guidance for Industry: Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology, the stability of analytical solutions is a typical method variation that should be evaluated during robustness testing during method validation. Method validation is a CGMP requirement at 211.160(b).
The determined “use by" or expiry dates should be documented within a procedure and followed. Procedures for any in-house prepared laboratory solution should include the determined stability timeframe, and should instruct that these solutions be labeled with the appropriately determined “use by" or expiration date upon preparation and discarded upon expiration.
These principles would also apply to API manufacturing and testing sites. The use of “reagents and solutions” and “use by” dates are found throughout Guidance for Industry: Q7, Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients.