Warning letter ＃320-13-015
5/6/13 Boehringer Ingelheim Pharma GMBH & Co
■2013/05/21 ホームページ掲載
web site http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2013/ucm352325.htm
WL＃：320−13−015
Date：May 6, 2013
Company：Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Office：CDER
◆ APIと最終製品カプセル剤（海外：ドイツの会社）
2012年11月5～12日の査察。
2012年11月30日付で回答受理。その他、2013年1月31日、2月28日、3月28日に追加報告
CGMP違反API：２, 最終製品：２項目API：
1. Failure of your Quality Unit to thoroughly investigate critical deviations in the manufacturing of your active pharmaceutical ingredient (API).
指摘内容：APIの異物混入源の調査が不十分である。さらに、タイムリーなCAPAを実施していない。2008年と2009年に製造されたAPIには、異物混入（外来微粒子）の可能性があった。貴社の調査によると識別された29種類の異物のうち22種類は○○であった。それにもかかわらず、貴社はこれらの汚染されたロットを○○カプセル剤の製造に使用することを決定した。
FDAが期待する対応：2012年7月のCAPA実施以降に製造されたAPIのリストとそのバッチに異物が観察されたか否かを報告しなさい。
2. Failure to conduct thorough complaint investigations regarding the presence of foreign particles found in your APIs.
指摘内容：a. 2009年に製造したバッチは、2010年に異物混入の苦情（苦情報告#5000460）を受けていた。このバッチは、更にカプセル剤を製造するために発送されていた。貴社はこの微粒子を○○と同定したが、調査では根本原因が見つからず、「確認できなかった」と結論づけて、調査を終了している。 b. 2011年9月に、APIのドラムの一つに8個の異物混入があった苦情を受けている。貴社の調査は、○○であると述べている。この調査が続行中の12月にも苦情を受けていて、QAは同様の微粒子であることを確認したにもかかわらず、調査に組み込まなかった。貴社QAは、○○の苦情を「確認できなかった」として調査を終了しているが、苦情報告#5000460では製造工程に関連することを「確認した」。これらの苦情は、類似したものであり、貴社の「確認した」「確認できなかった」の意思決定には一貫性がない。
FDAが期待する対応：当製品および貴工場で製造している他の製品の異物混入を防止するための、QAが行った適切な是正処置を報告しなさい。
最終製品：
1. Your firm failed to reject drug products that did not meet established standards or specifications and any other relevant quality control criteria (21 CFR 211.165(f)).
指摘内容：異物が混入したカプセル剤のバッチを不合格にしなかった。2010年から2012年の間に、数ロットのAPIに異物混入がみられた。これは重量測定と目視検査の両方で発見された。大きさは200ミクロンから５mm、重さは0.4マイクログラムから９ミリグラム。
FDAが期待する対応：FDAは、○○APIを使用する貴社の決定に同意しない。製造、管理、品質基準、調査のシステムすべてが、堅牢な品質システムの必須要素であり、すでに製造した製品に、あとから品質を追加することはできない。したがって、カプセル剤の製造にコンタミしたAPIを使用するとした貴社の決定を懸念する。
2. Your firm failed to thoroughly investigate any unexplained discrepancy or failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications, whether or not the batch has already been distributed (21 CFR 211.192).
指摘内容：9ヶ月目の安定性試験において試験規格に不合格となったOOSの原因を確定していない。同じロットは、12ヶ月目にも同じ試験で不合格となった。12ヶ月目の結果を受けて回収したが、9ヶ月目から12ヶ月目まで不適合品を市場に残して置くことを許した、貴社の経営意思決定を懸念する。
FDAが期待する対応：このような状況が再発しないために貴社がとる活動を報告しなさい。また、安定性プログラムのすべてのロットの回顧的評価を報告しなさい。