メールマガジンの見本です
メルマガVer.2 第19号
このメールマガジンは、購読をお申し込みされた皆様にお送りしております。
新年あけましておめでとうございます。あるいは、このような言葉がふさわしくない環境の方もいらっしゃるかもしれませんが、大勢の方に同時にお送りしているメールなので、お許しください。
昨年の11月12月は、ホームページとメルマガの活動をスローダウンしました。そのため、お知らせしなければならない情報がたまっています。あまり影響のないある部分ははしょりながら、昨年末の情報をお送りいたします。
今回配信するのは、FDAのWarning letterとEMAのNon-Compliance Reportの概要です。（ちょっと長いです）
ところで、年末のEMAのNon-Compliance Report（インドの会社）の2例もメルマガで未報告になっていますが、次号で近々発信する予定です。
◆FDA Warning letter
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FDAのWarning letterが、大晦日に1通掲載されました。
医薬品GMPに関するWarning letterが1通掲載されました。（2014/12/31 ホームページ掲載）今回の対象は、中国のAPIと製剤です。製剤の指摘事項の後の要約のセクションで、このWarning letterへの対応に「リスクアセスメント」を求めています。
■2014/12/31 ホームページ掲載
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WL＃：320-15-04
日付：December 19, 2014
発行オフィス：CDER
対象会社：中国の会社
対象品：API/製剤
査察期間：2013年10月14～18日
回答受理日：2013年11月6日付
CGMP違反：4項目
掲載サイト：http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm427976.htm
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全文を日本語解説しているわけではありませんが、参考にしてください。
＜APIへの指摘事項＞
1. 所定の規格への適合とデータの削除の防止を保証する試験室システムの管理が十分ではなかった。
我々の査察官は、生データを含む貴社の文書化の実践に関する重大な欠陥を明らかにした。APIが規格に適合していることを証明するための支援生データの保管の保証は、貴社の品質部門の基本的な責任である。
たとえば、査察中にAPI●●に関する2013年10月15日付のクロマトグラムをゴミ箱の中から発見した。このクロマトグラムは、標準品と比べたときに追加のピークを示していた。査察中に貴社は、「ブランクのインジェクションに存在したものなので、分析者がそのクロマトグラムを廃棄した」と述べた。しかし、その分析者はシステムからブランクのクロマトグラムを取り出すことができなかった。なぜなら、それはその後のインジェクションで上書きされていたからである。
さらに、貴社は適切な記録も正当化もなしに、不純物試験の解析パラメータを変更したと、その査察には記載されていた。貴社はこの変更のための文書化として、ラボの引き出しから見つかったクロマトグラムの手書きの記録に頼った。さらに、変更の日付と誰が変更したかの監査証跡なしに、この変更を実施した。
試験室システムにおけるその他の重大な欠陥は、以下の通りである：
a) 実施されているにもかかわらず、マニュアルの解析の手順書がない
b) 試験室システムへのアクセスに関する各分析者の個別のパスワードを使用していない
c) 試験室で分析の生データ用に非管理文書のワークシートを使用している
d) 多くの非管理クロマトグラム、スプレッドシート、オリジナルの分からないメモが引き出しに入っていた
＜最終製品への指摘事項＞
2. OOSおよび他の不一致を適切に記録または調査しなかった（211.192）。
たとえば、●に金属粒子が存在したことに関するOOS調査＃1203は、汚染の根本原因を決定していないか、●ステップがなぜ汚染を防止できなかったかを説明していない。
3. 原料、医薬品用容器、栓、中間製品、ラベリング、医薬品が適切な本質、力価、品質、純度に適合していることを保証するための科学的かつ適切な規格、標準、検体採取計画、試験手順を含む試験室管理が確立されていなかった（211.160(b)）。
4. CGMPの全ての活動を実施時点で記録しなかった。CGMP活動と同時に記録しないことは、間違ったデータの記入の可能性が増す（211.188）。
たとえば、貴社は試験記録が完全で正確である事を保証していなかった。2013年10月15日に、分析者は●可視紫外分光試験の実施で、●と報告された未表示のチューブを扱っていた。…以下略しますね！
(“..)φ：今回はここからが勉強になるところです！
概要：
上記の4例は、この会社の品質システムは（この会社で製造したAPIや製剤の安全性、効果、品質をサポートするために収集して得られた）データの正確性と完全性を適切に保証していないことを示す、重大なCGMPの欠陥であり、違反であると言っています。また、FDAはサードパーティの監査員やコンサルタントにCGMP遵守の支援をしてもらうよう強く勧告しています。そして以下の三点を、このWarning letterに対応するために、示してほしいと言っています。
1. 記録の削除や破壊の範囲の包括的な評価。その一部として、文書化の欠陥の範囲を調査するための詳細な行動計画を提出すること。
2. APIと製剤の品質への潜在的な影響に関するリスクアセスメント。その一部として、出荷のために合格判定年れたAPIと製剤の品質に関して文書化の欠陥の範囲を決定すること。
3. 貴社の全体的なCAPA計画の詳細を含む、経営者の方針。
a) CAPA計画の一部として、実施する是正処置を述べることとして、次の例をあげている。（顧客とのコンタクト、製品のリコール、追加試験や安定性を保証するための安定性プログラムへのロットの追加、苦情のモニタリング、および上記の欠陥および違反条件下で製造した製品の品質を保証するその他のステップ。）
b) 実施する予防処置についても述べることとして、次の例をあげている。（手順の改訂、新たな管理の実施、人員の訓練や再訓練、データの完全性の破棄も含めてCGMP違反の再発防止のためのその他のステップ。）
上記説明の原文は以下の通りです。
The above examples are serious CGMP deficiencies and violations demonstrating that your quality system does not adequately ensure the accuracy and integrity of the data generated and available at your facility to support the safety, effectiveness, and quality of the APIs and drug products you manufacture. We strongly recommend that you hire a qualified third party auditor/consultant with experience in detecting data integrity problems to assist you with coming into compliance with CGMP regulations and statutory authorities. In your response to this letter, provide the following to the Agency:
1. A comprehensive evaluation of the extent of the deletion and destruction of records. As part of your comprehensive evaluation, provide a detailed action plan to investigate the extent of the deficient documentation practices;
2. A risk assessment regarding the potential effect on the quality of APIs and drug products. As part of your risk assessment, determine the effects of your deficient documentation practices on the quality of the API and drug product released for distribution; and
3. A management strategy for your firm that includes details of your global corrective action and preventive action plan.
a) As part of your corrective action and preventive action plan, describe the corrective actions you will take, such as contacting your customers, recalling product, conducting additional testing and/or adding lots to your stability programs to assure stability, monitoring of complaints, or other steps to assure the quality of the product manufactured under the deficient and violative conditions discussed above.
b) In addition, as part of your corrective action and preventive action plan, describe the preventive actions you will take, such as revising procedures, implementing new controls, training or re-training personnel, or other steps to prevent the recurrence of CGMP violations, including breaches of data integrity.
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◆EMA Non-Compliance Report
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今回のNon-Compliance Reportは、スペイン当局から発行されました（掲載日2014年11月24日Report No : SGICM/INSP/LG）。対象の会社は、スペインの原薬の再包装業者です。
2014年10月15日の直近の査察で、原薬36品目がGMPを遵守していなかった。非遵守領域は、最終ステップの一次・二次包装です。
違反は、全体で32件、うち1件がクリティカルで、メジャー8件です。
■2014/11/24 ホームページ掲載
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Report＃：SGICM/INSP/LG
掲載日：2014年11月24日
発行オフィス：Spanish Agency of Medicines and Medical Devices
対象会社：MANUEL RIESGO S.A.（スペイン）
対象品：原薬
査察日：2014年10月15日
GMP違反：Critical 1項目 Major 8項目
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非遵守の内容：
このAPIの再包装業者の査察実施中に、査察チームはEU GMP Part II に対する32件の非遵守事項を観察した。そのうちの1件はクリティカルで、8件はメジャーな欠陥として分類した。
追加コメント：
クリティカル：試験室管理。この再包装業者は試験室施設を持っていない。これは、APIが品質と純度の所定の標準に適合していることを保証することができない。原料のバッチの同一性を確認する試験をしておらず、元の製造業者は評価、承認されていない。
メジャーな欠陥（8）：これらの欠陥は、QAシステムの脆弱性と再包装作業の重大なリスクに集約される。
この再包装業者は、意図した品質と純度の規格に合致することを保証するための、品質マネジメントの効果的なシステムを構築、文書化、実施していなかった。汚染および交叉汚染を防止するための区分作業は、適切な環境条件のもとで実施されていない。
再包装作業は、API間の汚染を防止するように実施されていない。器具は、汚染を防止するように清浄に保管されていない。APIの操作の実施と助言のための適切な教育、訓練、経験によって、適格性が評価された適切な人数の人員がいない。APIの操作に用いられた建物は、適切にメンテナンス、修理、清浄状態の維持がされていない。HVACシステムは適格性評価されておらず、適切にモニタリングされておらず、限度を超えたときの行動が取られていない。原料は劣化、汚染、交叉汚染を防止するように取り扱い、保管されていない。逸脱は十分に調査、文書化、説明されていない。
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Additional comments : Critical: Laboratory Controls. This repacker does not have laboratory facilities. It is not possible to ensure that APIs are in compliance to established standards of quality and purity. No tests to verify the identity of a batch of material are conducted and original manufacturers have not been evaluated and approved. Major deficiencies (8). Weakness in the QA system and a significant risk of repackaging operations summarize these deficiencies. This repacker has not established, documented and implemented an effective system of managing quality to ensure confidence that the API will meet its intended specifications for quality and purity. Subdividing operations are not conducted under appropriate environmental conditions to avoid contamination and cross-contamination. Repackaging operations are conducted in a manner that will not prevent contamination between APIs. Utensils are not cleaned and stored to prevent contamination. There are not an adequate number of personnel qualified by appropriate education, training and experience to perform and supervise the manipulation of APIs. Buildings used in the manipulation of APIs are not properly maintained, repaired and kept in a clean condition. HVAC systems are not qualified, appropriately monitored and actions are not taken when limits are exceeded. Materials are not handled and stored in a manner to prevent degradation, contamination, and cross-contamination. Deviations are not sufficiently investigated, documented and explained.
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