「バリデーションの前提を見る 」− FDAのWarning Letterに学ぶ目のつけどころとチェックポイント
今回取り上げるのは、2026年7月16日付でFDAがIsland Kinetics, Inc. d.b.a. CoValence Laboratories社（アメリカ）に対して発出したWarning Letterです。この会社は、OTC医薬品を製造する受託製造業者です。原文は以下のURLに掲載されています。また、ブラウザの翻訳機能を使用すれば日本語で読むことができます。
（https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/island-kinetics-inc-dba-covalence-laboratories-726379-07162026）
このWarning Letterの中で最も紙幅を割いて指摘されているのは、「21 CFR 211.100(a)—製造工程管理の手順書の不備」です。このセクションでは、製造工程が適切に管理され、あらかじめ定めた手順どおりに実施されていることが求められています。FDAはその中で、プロセスバリデーションを中心とした工程管理の不備を指摘しました。
FDAが21 CFR 211.100(a)の違反として指摘した内容は、大きく3つに分かれます。
１．プロセスバリデーションの欠如
２．洗浄バリデーションの不備
３．文脈や使用されている用語から給水ループを含む水システムのバリデーションの不備と判断されますが、システムの冠が伏せ字（○○システム）になっているため、公開されたWarning letterからは断定できません。
ここでは、１と２について内容をレビューします。
FDA査察において、プロセスバリデーションが欠如した製品を出荷していたことが記録されています。また、商業生産開始後も、実際の製造条件に対するプロセスバリデーションを実施していなかったと記録しています。この会社は、日常的にバリデーションで確認した稼働範囲を超えて作業していました。品質部門長は、実際の作業条件でプロセスバリデーション行っていなかったことを認めています。
この会社の回答は、「2025年7月16日以降に製造・出荷した製品は、バリデーションプロトコルの対象としている」こと、および「2026年2月までに3ロットのバリデーションバッチを実施する」というものでした。
しかし、FDAは次の2点が不足していると判断しました。
・2025年7月16日以前に出荷した製品について、品質への影響評価が示されていないこと
・プロセスバリデーション完了までの間、市場へ供給される製品の品質をどのように保証するのかという暫定管理計画が示されていないこと
洗浄バリデーションの不備に関しては、ワーストケース（ブラケット製品）の選定について、合理的根拠を示す文書がありませんでした。さらに、特異的な医薬品残留物を特定・定量するための分析法も欠けており、交叉汚染防止に効果的な洗浄プロセスであることを保証していませんでした。
この観察に関する対応は、CAPAを開始し、コンサルタントを起用して既存の洗浄バリデーションパッケージを見直し、ワーストケースの根拠を作成するというものでした。しかしFDAは、「既に流通している製品へのリスクアセスメント」、「CAPA計画の明確な期限」、「現在の洗浄手順が有効であることを示す根拠」、「残留物に特異的な分析法の開発計画」が欠けているため、回答は不適切としました。
GMP省令でも、PIC/S GMP Annex 15でも、「商業生産条件を代表する条件でバリデーションを実施する」という考え方は共通しています。今回のように、確認済み限度を超えた条件で日常的に作業していながら、その条件でのバリデーションを行っていなかったという状況は、重大な指摘となります。
洗浄バリデーションについても、ワーストケース（ブラケット製品）の選定根拠と残留物の検出・定量法の確立は、PIC/S GMP Annex 15の考え方とほぼ同一です。
ここで、査察官の監査アプローチを想像してみたいと思います。どのような順序で調査を進めていったのでしょうか。私が想像するに、以下のような流れではないかと考えました。
プロセスバリデーションは常に査察の焦点です。おそらくバッチ製造記録のパラメータとバリデーション報告書の結果を突き合わせたと思われます。そこからスタートして、
→バッチ記録とバリデーション条件に乖離を発見した
→この乖離を品質部門は把握していたかを確認する
→把握していたが、限度を超えた範囲のバリデーションはしていないと認めた
→品質部門は、バリデーションプロトコル、バリデーション報告書の承認、製造の品質監督、出荷判定時のバッチ記録のレビューに不備があった
→品質部門のレビューが機能していない
ここまで考えたかどうか分かりませんが、多分監査の自然の流れでは、このようになると考えました。
洗浄バリデーションについては、恐らく「なぜこの製品をブラケット(ワーストケース)として選んだのか」という基本的な質問から始まったように想像します。
→明確な回答が得られない
→選定根拠の文書をリクエストした
→文書が存在しないことを確認した
→残留物を測定する分析法バリデーションの記録を確認した
→ここにも書かれていなかった
というように調査を広げていったのではないかと考えました。
査察官は個別の技術的な確認を重ねていきながら、この不備は他にも波及していないかという視点で、調査の範囲を広げていくと思われます。
このWarning letterのプロセスバリデーションと洗浄バリデーションは、一見別々の項目ですが、角度を変えてみると、バリデーションそのものではなく、「何を対象に、どの条件でバリデートするのか」という前提が設計されていないという同じ根っこが見えてきます。
今回のケースから、現場の品質保証・製造の担当者が学べることは、次の点だと思います。
１．「バリデーションの範囲」と「実際の稼働範囲」は、定期的に突き合わせる仕組みを持つこと：
プロセスパラメータは、現場の都合や原料のロット間のばらつきによって、知らぬ間にバリデーションの範囲の端に寄っていく可能性があります。年次照査だけに頼るのではなく、日常的な工程能力の監視とトレンド分析で、このドリフトを早期に検知する仕組みが必要だと思います。
２．是正措置は「これから何をするか」だけでなく、「すでに市場に出ている製品にどう向き合うか」を必ずセットで示すこと：
この会社の回答が不適切と繰り返し評価された理由は、このような視点の欠落でした。査察や監査を受けた際、多くの現場は「新しい手順を作る」「コンサルタントを入れる」といった前向きな取り組みを示すことに意識が向きがちです。しかし規制当局がそれ以上に知りたいのは、「すでに患者・消費者の手元にある製品は大丈夫なのか」ということだと思います。この視点を最初から回答に組み込む習慣を持つか持たないかが、査察対応の質を大きく左右するのではないでしょうか。
＊本シリーズでは、FDA Warning Letterの逐語訳ではなく、査察官が何を問題視し、現場で何を学び、どのように実務へ生かせるかという視点で解説しています。