FDA Warning letter（320-20-47）：
世界的なコロナ禍においても、CDER管轄（米国外）Warning letterだけでも50近く発行されています。2000年前（(・.・;)：西暦2000前すなわち1990年代です。）の厳しさに戻ってきた感があります。
ちなみに、10月1日から、FDAの年度は2021年度になりました。年末にかけて、いろいろな査察のデータが出てくると思います。待ち遠しいですね。
本日のWarning letterは、精製水システムに関する設計とメンテナンスの指摘事項です。伏せ字が多いですね。これをできるだけ正しく（真実は当事者しか知りません）想像して、事例として学ぶとよいですね。このテーマは、今週のサロンでお話しようと思っています。
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◆FDA Warning Letter
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医薬品GMPに関するFDAのWarning letterを紹介します。今回の対象会社は、カナダのOTC製造施設です。
指摘は、１）適切な装置； ２）プロセスバリデーション； ３）洗浄のバリデーション； ４）安定性データ； ５）原材料試験； ６）QA監督に関する６項目です。————————————————————————————-
WL＃： 320-20-47
日付： 2020年9月24日
発行オフィス： CDER
対象会社： LEC Custom Products, Inc.
対象品： OTC
査察期間：2020年3月2日～6日
回答受理日：2020年3月25日付
GMP違反：6項目
掲載サイト： https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/lec-custom-products-inc-607838-09242020
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＜指摘事項#1＞
1.適切な機器の使用（21 CFR 211.63 ）。
この会社は、OTC医薬品を製造します。非無菌医薬品の主成分は●です。洗浄や製造作業用に、●システムを使用して●を生成しています。私達は、使用しないときには停滞し、バイオフィルムを形成可能なこの●システムから出ている約●フィートの固定配管とホースを観察しました。2017年のFDA査察に従って、貴社は●の微生物特性を調べるための試験の実施を書面で約束しました。しかしながら、今回の査察では、貴社は新しい●スキッドを据え付けた時に、●のみを試験したことが観察されました。さらに、貴社の試験結果は●が、●のUSPの規格を定常的に満たしていないことを証明しています。●のUSP●の規格は、25ºCのときに●μS/ cm以下です。●スキッドを変更した時に、貴社の試験データは25ºCで●μS/ cm近いレベルを示していましたが、それでも生成された●はUSPの要件をすでに満たしていませんでした。
(“..)φ：私が「貴社」と訳しているところは、WLの宛先の経営陣個人に対して“your”と述べています。”you” （経営陣）の責任ですよと言っているわけです。
貴社の回答では、貴社の規格を確立し、貴社の●の●と総菌数を試験し、●μS/ cmを超えた●は医薬品の製造に使用しなかったと述べていました。
貴社の回答は、貴社の●がUSP要件を満たしていないこと、●の微生物特性を”routinely”に試験することを約束しなかった点で不適切です。さらに、非無菌医薬品の主要成分は●で、これはBurkholderia cepacia（B. cepacia）などの好ましくない微生物の潜在的な汚染リスクがあるが、貴社は●システムの微生物試験の一部として実施しませんでした。
この手紙への返信で、次のことを提出してください。
- ●システムの設計、管理、および保守のための包括的で独立した改善計画。
- 特定した設計の全ての問題が完全に是正されて、保守的改修が全て完了した後に作成された●システムのバリデーション報告書。
- 貴施設で製造される医薬品の各バッチに使用するための許容性を保証するための、●のルーチンな微生物試験を特定した貴社の●システムのモニタリング手順。
- ●、USPモノグラフ規格および適切な化学的、微生物学的限度を満たす、改善されたシステムの一貫した手順●を保証するための、継続的な管理、保守、モニタリングのための貴社のプログラムを管理する手順。
- このシステムの手順●が、貴社の各医薬品の使用の意図に適することを保証するための、適切な化学特性および微生物の総菌数を証明するデータ。
- 現在米国で流通している使用期間内の医薬品の全ロットの品質に関する、貴社が使用している●の潜在的な効果に対する詳細なリスクアセスメント。顧客への通知や製品の改修など、貴社がリスクアセスメントに対してとる活動を特定しなさい。
＜原文＞
- Your firm failed to use equipment in the manufacture, processing, packing, or holding of drug products that is of appropriate design, adequate size, and suitably located to facilitate operations for its intended use and for its cleaning and maintenance (21 CFR 211.63).
You manufacture over-the-counter (OTC) drug products marketed for consumers, including children. The main component in your non-sterile drug products is (b)(4). You used an (b)(4) system to generate (b)(4), for cleaning and production operations. We observed approximately (b)(4) feet of hard piping and hoses coming from this (b)(4) system that holds stagnant (b)(4) when not in use and can harbor biofilm. Following a 2017 FDA inspection, you committed in writing to testing your (b)(4) for microbial attributes. However, during the current inspection we observed you only tested (b)(4), when you installed a new (b)(4) skid. In addition, your testing results demonstrated your (b)(4) consistently fails to meet United States Pharmacopeia (USP) specifications for (b)(4). The USP (b)(4) specification for (b)(4) is not more than (b)(4) μS/cm at 25 ºC. Your test data showed your levels approached (b)(4) μS/cm at 25 ºC, at which point you changed the (b)(4) skid, even though the test data showed the (b)(4) produced was already failing USP requirements.
In your response, you stated that you established your (b)(4) specifications, tested your (b)(4) for (b)(4) and total plate count, and (b)(4) above (b)(4) μS/cm was not used in drug production.
Your response is inadequate because your (b)(4) failed USP requirements for (b)(4), and you did not commit to routinely testing microbial attributes of your (b)(4). Additionally, because the main component in your non-sterile drug products is (b)(4), there is a potential risk of objectionable microbial contamination, such as Burkholderia cepacia (B. cepacia), which your firm did not test for as part of your microbial testing of the (b)(4) system.
In your response to this letter, provide the following:
- A comprehensive, independent remediation plan for the design, control, and maintenance of the (b)(4)
- Validation report for the (b)(4) system obtained after all identified design issues have been fully corrected and any maintenance repairs have been completed. Include the system validation protocol, the complete test results, and the final validation report.
- The summary of improvements made to the program for ongoing control and maintenance.
- A procedure for your (b)(4) system monitoring that specifies routine microbial testing of (b)(4) to ensure its acceptability for use in each batch of drug products produced by your firm.
- A procedure governing your program for ongoing control, maintenance, and monitoring that ensures the remediated system consistently produces (b)(4) that meets the (b)(4), USP monograph specifications and appropriate chemical and microbial limits.
- Data demonstrating appropriate chemical attributes and microbial total count to ensure this system produces (b)(4) suitable for the intended uses of each of your drug products.
- A detailed risk assessment addressing the potential effects of the (b)(4) you use on the quality of all drug product lots currently in U.S. distribution and within expiry. Specify actions that you will take in response to the risk assessment, such as customer notifications and product recalls.